轉載21世紀是計算的時代閒來無事，了解一下分子遺傳學的一些基本概念。也許過幾年我去做計算化學或計算分子遺傳學啥的。做些ATGC的組合計算好像挺有意思。ATGC組合 + 環境隨機 + 化學反應隨機 + 計算 = 計算分子遺傳學。沒有去調研現在的計算生物學是否發展到可以通過數值模擬來預測某個蛋白質編碼過程的地步， 我猜還沒有。以前經常讀C. F. Karney關于電流驅動的計算文章。他的文章寫得非常細致、準確。我讀很多遍以後也挑不出一點錯誤。他專門做數值計算，做算法寫程序的能力很強，他後來不做等離子體了，跑出做計算化學了， 看來是覺得計算化學方面有巨大的發展潛力。搞計算的人有一個優勢，任何感興趣的東西都可以去做， 方法都差不多。21世紀是計算的時代。我很喜歡下面這篇文章： 基因之為理論建構和物質實體·方舟子·【摘要】基因做為遺傳學上最重要的概念，最初只是一個假想的理論建構。經典遺傳學和分子遺傳學的研究為基因找到了物質基礎。正當基因被普遍視為確定的物質實體的時候，分子遺傳學的新進展卻揭示了基因在結構和功能上的無比多樣性，使得對基因的定義成為一大難題。基因仍然只能被視為是為生物學研究需要而產生的理論建構。我在1999年一篇展望文章中曾經預測，21世紀將會是一個“基因化”的世紀。隨著生物技術的應用日益廣泛，“基因”現在已成為家喻戶曉的一個名詞，進入了日常詞匯。“基因”一語在日常使用中的含義顯然不會與學術上的含義一致，人們在使用它時也往往不明了其確切的意思。事實上，即使在學術界，生物學家和生物哲學家們目前對基因的定義也未能達成共識，爭論不休，在2000年還出了本探討基因概念的論文集（P.J.Beurton et al (ed.)錛 2000）。對基因這一概念的歷史演變和現狀，已有過詳細的綜述（P. Portin錛 1993）。這裡我們只對基因概念在理論建構（theoretical construct）和物質實體（material entity）兩方面的演變，做一評價。遺傳學的歷史可以追溯到孟德爾在1865年發表的論文。但是孟德爾並未明確區分表現型和基因型，他用A和a表示的是單位性狀（Merkmale），所以對純合體，他只以A或a，而不是後來的AA或aa表示。在論文的結論部分，他試圖推測遺傳的機理時，有10次提到了生殖細胞中的“因子”（Elemente），用法與後來的“基因”相近，但也只是假想中的泛泛而論。孟德爾定律在1900年被“重新發現”以後，將遺傳單位與單位性狀混為一談的局面並未改變，直到1909年丹麥遺傳學家約翰生（W.Johannsen）才首次明確區分了表現型和基因型，並為基因型定下了一個單位－－基因。對約翰生而言，基因只是一個計量單位，是根據測量結果推導出來的存在于配子和合子中的“某種東西”（Etwas）。在約翰生看來，在當時沒有可能說明基因的物理化學屬性，也沒必要對此進行猜測。對他來說，基因不過是個假想的抽象概念，而不是真實的存在。甚至在他看來，基因型也只是類似于亞裡士多德所說的“類型”的理論建構，可通過推導而得，但不能將它當成真實的實體（N.Roll-Hansen錛1978）。經典遺傳學家不管是否相信基因是真實的實體，他們都只能首先把基因視做理論建構。他們無法看到基因，而只能通過研究性狀的傳代而推導細胞中的這個“某種東西”。在實際研究中，遺傳互補是推導基因的主要方法：同一基因的突變形態通常不能互補，而不同基因的突變形態雖然也能影響同一性狀，通常能夠互補（將突變a和突變b交配，

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如果雜合子a/b的表現型是突變型，則兩個突變不互補，是同一基因的不同等位基因；如果雜合子a/b的表現型是野生型，即能夠互補，是不同基因的突變型，即a+/+b）。正因為基因在此時只是個理論建構，所以它根據需要被賦予了不同的角色。當基因被用于解釋親代的性狀在子代的重新組合時，它是重組單位；用于解釋嶄新的性狀時，它是突變單位；同時它又被認為將在生物體的發育過程中表現出某種功能，也就是功能單位。即使在染色體被確認為遺傳的載體，甚至可以在染色體上繪出基因圖譜之後，基因究竟是染色體上一個個分立的顆粒，還是只是假想的人為劃分的單位，也還是個懸而未決的問題。遲至1933年，摩爾根在接受諾貝爾獎的演說中，還如此說：“現在我們將（基因）置于染色體上，那麼我們是否恰當地認為它們是物質單位；是比分子更高層次的化學物體？坦率地說，從事實際工作的遺傳學家們自身對這些問題並不怎麼在乎，除了有時會猜測一下這些推導而得的因子的屬性。在遺傳學家當中，對基因是什麼──它們是真實的還是純粹虛構的──並無統一的意見，因為在遺傳實驗的水平上，不管基因是假想的單位，還是一種物質顆粒，並不會造成最輕微的差異。”只有性狀的差異才能在遺傳實驗中中被研究，因此經典遺傳學家們所推導而得的基因，事實上是影響了性狀差異的基因。一開始他們很自然地假定一種性狀對應一種基因，但很快就發現這只屬于少見的理想情況。一種性狀（例如人的身高）往往受多種基因的影響，而一種基因又往往影響了多種性狀（例如果蠅的眼睛顏色和受精囊的形狀受同一個等位基因的影響）。還有一些基因，其作用受到其他基因的影響。總之，基因和性狀的關系，不是一對一的關系，而是多對多的關系。即使是同一個基因座位上兩個等位基因的相互關系，也比當初孟德爾所設想的顯性與隱性關系復雜。有時雜合體只是親代雙方的性狀的融合，即半顯性；有時同時顯示親代雙方的性狀，即共顯性；有時則表現出比純合體還要強烈的性狀，即過顯性。對同時決定多種性狀的一個基因而言，在某個場合是顯性，在另外的場合則是隱性。無疑，這使得理論建構變得困難，或許需要把基因當成物質實體，從了解它的物理化學屬性入手，才能擺脫這個困境。在這個問題上，摩爾根是騎牆派，但是他的學生、誘發突變的發現者繆勒（H.J.Muller）則是認定基因是物質實體的最早也是最主要的鼓吹者之一。從1916年開始，繆勒就開始估計基因組所包含的基因數目和基因的大小。在繆勒看來，雖然基因只能根據其作用而推導其存在，但這是技術上的困難，並不能否認基因的真實存在。基因乃是細胞中的“獨特的物質”，是染色體上的“超顯微的顆粒”；做為遺傳的“原子”，基因物質具有三方面的性質：“自催化”或自我復制；“異催化”，即能夠制造影響生物體的發育和生理的產物；以及能夠突變並復制新的形態（Muller錛 1922; 1947）。基因並不是由性狀決定（推導）的，恰恰相反，基因是決定性狀的。繆勒的這種觀念，對遺傳學的研究有深刻的影響。在1940年代，基因的物質概念已被普遍接受。正是由于相信每一個基因都決定了一個主要的功能，比德爾（G.W.Beadle）和塔特姆（E.L.Tatum）在對紅色面包霉的研究基礎上，提出了“一個基因一個□”假說。在這個假說的指導下，又可以分析基因的“精細結構”，發現基因並非不可分割的原子，其功能、重組和突變並不屬于同一個單位。基因的三重角色開始被分離開來，由本澤（S.Benzer）在1957年提出順反子學說，另立三個不同的基本單位：做為功能單位的順反子以及更小的重組子和突變子。在基因的化學結構被闡明之後，重組子和突變子被發現是單個的核□酸，這兩個術語因此被拋棄了。一個順反子則被視為即是一個基因，順反試驗代替遺傳互補試驗，

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成了鑑定基因的主要方法（為檢驗突變a和b是否屬于同一個基因，

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比較順式雜合體ab/++和反式雜合體a+/+b。如果二者的表現型類似（一般是野生型），則突變位于不同的基因；如果表現型不同，反式雜合體通常是突變型，

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順式雜合體通常是野生型，兩個突變位于同一個基因）。但是順反子試驗仍然是一種根據性狀推導基因的方法，其研究前提是把基因認定為物質實體，而其研究方法卻仍然是對基因的建構。DNA的雙螺旋結構的發現，似乎為消除這種研究前提和方法的分離提供了可能。沃森（J.Watson）和克裡克（F.Crick）在其1953年闡明DNA雙螺旋結構的論文中，已明確提及了其模型可以解釋繆勒所賦予基因的兩個特征：自我復制和突變並保留突變。基因的第三個角色，即功能機制（編碼蛋白質）不久之後也由克裡克提出。分子遺傳學的研究卻推翻了基因做為遺傳的結構單位（或遺傳“原子”）的地位。染色體是由連續不斷的核□酸組成，做為一個單位復制，並沒有標記將它分割成一個個明確的基因。遺傳的結構單位不是基因，而是核□酸。但是基因仍然被視為遺傳的功能單位，被定義為一個連續的、分立的、有功能的核□酸片段。1950－60年代對基因定義的修正，主要體現在基因“功能”上。起初這個功能被認為只是編碼蛋白質，自1958年起人們開始發現一些蛋白質由兩條以上的多□組成，根據順反子試驗，這些多□又由不同的基因編碼，于是“一個基因一個□”學說被修改成了“一個基因一條多□”。在發現有些DNA片段並不編碼多□，

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而是編碼功能RNA（核糖體RNA和轉移RNA基因）之後，也只不過把基因的功能再擴大了一下。在1961年，將基因當做功能單位的看法開始受到了衝擊。雅克（F.Jacob）和莫諾（J.Monod）發現有些DNA片段並不編碼任何產物，但是能夠調節其他DNA片段制造產物。似乎並不難再把基因的概念擴展一下，分成編碼產物的結構基因和不編碼的調節基因。問題是，調節基因是否應該視為獨立的基因？它並沒有獨立的功能（或者說沒有自己控制的性狀），只是對其他基因的功能施加影響，將它視為其他基因的一部分（啟動子）似乎更為恰當。但是啟動子通常並不只控制一個結構基因的轉錄，而是幾個串聯的結構基因的轉錄，合起來被稱為操縱子。或許應該把操縱子視為一個基因？但是它的產物卻是幾種不同的多□，應該被視為幾個基因。盡管有這個小插曲，到1960年代末，分子遺傳學家們普遍樂觀地認為，他們已成功地將基因還原到了分子水平。雖然還有一些細節需要闡明，

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基因做為一個物質實體已無可質疑，遺傳學的研究也可以直接從研究基因入手，不需要再從理論上加以建構。對基因的定義也鮮有異議。這個蜜月期並沒能持續多久。從1960年代開始，不編碼但有調節功能的DNA序列的種類被發現越來越多，也越來越使分子遺傳學家們困惑：啟動子和終止子序列；上遊序列和下遊序列；前導序列和結構基因之間的間隔序列；被轉錄和不被轉錄的區域；被翻譯和不被翻譯的區域……是否應該把這些序列包括進基因？如果這些序列緊靠著結構基因，還可以這麼劃入，但是有的調節序列，如增強子和沉默子，與結構基因的距離可以遠達成千上萬個堿基對，它們只是對結構基因進行遙控，將其歸入同一個基因，難以被接受。而且它們也同時控制著多種結構基因。還有高度重復的序列，它們既不編碼也不具有調節功能，對性狀沒有任何影響。假基因是另一個令人困惑的例子，它們看上去很象真基因，顯然是由真基因進化而來，但是由于突變而不能被表達。我們是否可以把這些當成基因或基因的一部分？高度重復序列和假基因看來只是在進化過程中堆積下來的“垃圾DNA”或“寄生DNA”，佔據了基因組的絕大部分。不僅DNA序列不都是基因，

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而且能被歸屬于基因的只是一小部分。在承認了DNA中有一部分並不屬于基因之後，我們也可以把“調節基因”從基因中劃分出來，而僅僅視為“調控序列”。斷裂基因的發現使基因的定義面臨更大的困難。在真核生物中，編碼的DNA序列並非總是連續不斷的，一個基因通常由幾段編碼序列（外顯子）和不編碼序列（內含子）混合而成，內含子部分又往往比外顯子長得多。其RNA轉錄本經過剪接，去除內含子，而將外顯子連接成一個成熟的信使RNA。我們是否應該把這些被去除的內含子視為基因的一部分？內含子一般並不包含影響性狀的信息，類似于“垃圾DNA”，按理不應該將之視為基因的一部分。但是內含子如果發生了能影響剪接的突變，卻會摧毀了基因的功能，也不能完全無視內含子的存在。即使解決了是否把內含子包括進基因以保持基因的連續性，我們還需面臨著剪接現象的復雜性：在細胞發育過程中，一個基因的RNA原始轉錄本可以經過不同的剪接程序，把不同的外顯子連接起來形成不同的信使RNA，從而產生不同的蛋白質異型滿足發育的需要。這表明一個基因並不總是對應一種多□，而是可以有多種多□。比這種可變剪接（alternative splicing）更復雜的是反式剪接（trans-splicing），來自不同基因的外顯子被連接起來形成一條雜交的信使RNA，也就是說，基因和多□的關系，成了多種基因片段對應一條多□的關系。同樣打破了基因與多□的對應關系的還有多蛋白質基因（polyprotein genes），一個基因編碼的多□，經過□切之後產生多種多□；以及重疊基因，兩個基因的序列有一部分重疊，這段共享的序列被閱讀了兩次，其產物組成了兩種不同蛋白質的一部分。基因定義所面臨的困難並不只這些。我們還可以再舉一些例子：一、可移動的基因。有一些序列（轉座子）可在基因組內移動，從而影響其他基因的表達，甚至改變整個染色體的結構，也就是說，基因在染色體上並不一定有固定的座位。二、套裝基因（nested genes）。在一個基因的內含子中，包含著另一個基因。三、組裝基因（assembled genes）。在發育過程中，不同的DNA序列重新組合形成一個“成熟”的基因，例如免疫球蛋白的基因就被認為是由可變區、連接區、不變區三個不同的“小基因”（genelet）在細胞發育時臨時組合而成的。四、信使RNA編輯。RNA的轉錄本不僅經過了剪接，而且在翻譯之前，其核□酸序列還可以被改變，在向導RNA和□的作用下，去除舊的序列，插入新的序列，

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使得最終得到的信使RNA與原來的DNA序列不再互補。五、蛋白質修飾和剪接：信使RNA所翻譯的多□有時還經過修飾，去除某些氨基酸序列，甚至經過了剪接，即翻譯產物被□切成幾個片段再重新組合成一個新的蛋白質。有時候，核糖體還能進行反式翻譯（trans-translation），將兩條信使RNA放在一起翻譯出一條多□，也就是說，由兩個基因編碼一條多□。總之，我們對基因的結構和功能了解得越多、越透徹，反而越來越不明白基因究竟是什麼。基因不是有固定位置的（可移動的基因），不是連續的（斷裂基因），不是分立的（重疊基因、套裝基因、組裝基因），也不具有確定的產物。沒有一個定義可以完整地定義基因，因為與核□酸、染色體、基因組不同，基因並不是一個自然的單位。那麼我們應該如何對待基因這個概念？有的人主張拋棄基因這個概念，例如用基因組代替基因（Schwartz錛 2000）。但是這種整體主義的探討方式基本上只是紙上談兵。我們並不能總是泛泛地談論基因組而不涉及它的組成部分。從總體上研究基因組的結構和功能並不能取代對基因組的各個組成部分的研究。對基因組的研究也離不開對它的各個組成部分的具體分析。在基因組和核□酸之間，我們仍需要保留一個合適的研究單位。布羅希（J.Brosius）和古爾德（S.J.Gould）提出了一個新單位，將具有結構或功能的任何DNA片段稱之為紐恩（nuon）（Brosius & Gould錛 1992錛 1993）。這個新單位也許在進化生物學上有其價值，但是對遺傳學的研究卻沒有用處：它抹煞了DNA片段的多樣性和不同程度的重要性（顯然，編碼序列要比高度重復序列重要得多，雖然它們都是紐恩）。既然從遺傳學的角度定義基因，似乎已不可能，有人試圖改從發育生物學或進化生物學的角度重新定義基因。紐曼－黑爾德（E.M.Neumann-Held）將基因定義為在某個發育階段生產特定蛋白質的過程，它不僅包括DNA序列，也包括細胞內外所有參與這個生產過程的因素（Neuman-Held錛 1998）。按照這個定義，發育過程中的環境因素也成了基因的一個組成部分，而環境因素是不確定的，基因也就是不確定的。這樣的定義，對具體的研究沒有用處。比爾頓（P.J.Beurton）將基因定義為自然選擇的單位，包含了在適應過程中能被自然選擇所檢測的最小的遺傳差異（Beurton錛2000）。這同樣只具有思辨的意義，而無法用于指導具體的實驗研究。一個科學概念之所以有價值，是因為它有助于具體的研究。分子遺傳學家們仍然頻繁地使用基因一詞，它出現于幾乎所有的分子遺傳學論文中，

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絲毫也沒有將被擯棄不用的蹟象。既然對基因的定義如此困難以致幾無可能，在具體研究中又如何避免誤解？事實上，分子遺傳學家們在目前所普遍採用的）──雖然很少如此明說──是一種最小化的辦法：將基因等同于一段完整的編碼序列或可讀框架（open reading frame），也就是編碼蛋白質或功能RNA的那部分DNA序列。當人類基因組計劃宣布人類基因組只含有大約3－4萬個基因時，就是針對編碼序列而言的。我們目前並沒有辦法只根據DNA序列確定其編碼序列（預測的準確率只70％左右），而如前面所述的，編碼序列也並非單一、固定的。所以，對編碼序列，最終還是只能通過其表達的產物（多□或功能RNA）來確定。不是由基因確定其產物，而是由產物認定基因。基因這個術語經過了近一世紀的演變，又回到了理論建構的起點，不同的是，

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它已有了無可質疑的物質基礎。萬眾一心 共克時艱“新型冠狀病毒肺炎”疫情牽動人心。海量消息傳播速度極快，大眾能夠第一時間獲取信息。但是哪些是真，哪些是假？老百姓一時難以分辨清楚。為什麼“造謠一張嘴，闢謠跑斷腿”？一是時間先後的原因，二是現在的謠言往往披著科學的“外衣”，

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