轉載science 微生物群在人類遺傳適應中的作用在人類適應中整合宿主-微生物群的相互作用可以提供新的方法來提高我們對人類健康和進化的理解。面對快速的環境變化，生物如何適應新環境是進化生物學中的一個核心問題。剛剛，來自德國馬克斯·普朗克研究所研究人員在science發表了最新文章：回顧了人類適應新環境的例子，這些例子表明宿主基因和微生物群之間的相互作用。提出宿主機制可以在本地適應過程中替代或補充有益的微生物群功能。尋找微生物群與人類遺傳適應性有關的其他例子。當人類在基因上適應新環境時，他們的微生物群也可能參與這個過程。微生物可以比宿主進化得更快，這使它們能夠對環境變化做出快速反應。微生物群還過濾宿主的環境，從而改變宿主的選擇性壓力。圖1 人類及其微生物的局部適應舉例說明適應性宿主等位基因和適應性微生物群功能之間的相互作用。01人類適應中的宿主基因-微生物關聯選擇壓力的差異，包括飲食、氣候和病原體暴露，導致了人類群體在性狀上的差異，與消化、生理和免疫相關。這些差異是由跨多代發生的局部遺傳適應造成的，

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與宿主一生中免疫系統的適應或生理適應是有區別的。在許多情況下，主要的遺傳變異體被確定為如下：乳糖消化所需的乳糖□：（由基因區域LCT編碼）突變和截短缺氧誘導因子2α：（由PAS1編碼）在高原適應中產生作用β-珠蛋白基因單倍型或鐮狀細胞性狀：（由血紅蛋白編碼）在瘧疾抗性中產生作用此外，人類微生物群的組成和功能變化已被廣泛描述。Amato等人最近回顧了可能影響人類本地適應性的微生物群的有益功能，例如微生物群增強營養和預防傳染病。然而，在人類局部適應過程中，宿主適應性等位基因和適應性微生物群功能之間的特定相互作用仍有待研究。接下來的兩小節，作者詳細研究了LCTC雙歧桿菌和AMY1C瘤胃球菌之間的相互作用。在這些例子中，適應性宿主等位基因和適應性微生物功能是相聯系的。02宿主基因取代有益菌群功能嬰兒的主要能量來源于乳糖。在上消化道(GIT，下同)，宿主□乳糖□將乳糖分解成葡萄糖和半乳糖。飲食中沒有牛奶，乳糖□的生產就會停止。乳糖□非持續性LNP（乳糖不耐受）是祖先的條件。注：由于乳糖□活性的不同，人群中存在三種基因型，即純合乳糖□持續性(LP)、純合乳糖□非持續性(LNP)和雜合子(heterozygotes)。LNP是人群中最常見的表型。因乳糖□的相對或絕對缺乏而導致的以腹瀉為主的相關消化道症狀的現象稱之為乳糖不耐受。LNP是原發性乳糖不耐受的生理基礎。不同大陸的動物馴化(2500年到10000年前)和對非人類牛奶的反復消費導致了強烈的選擇壓力，使乳糖□的生產持續到成年，即乳糖□持久性LP（乳糖耐受）。LP是突變，在有長期放牧和擠奶歷史的人群中常見。宿主和微生物共爭乳糖許多腸道微生物群中常見的微生物可以使用β-半乳糖□□來裂解乳糖，然後發酵，乳糖可能被乳酸菌隔離。不管如何加工，微生物利用乳糖的副產物給宿主產生的能量更少。這意味著宿主和微生物在爭奪乳糖，宿主有強烈的動機去戰勝微生物。 乳糖耐受──宿主贏 乳糖耐受宿主勝過微生物，因為乳糖□在微生物生物量較低的上層消化道中具有活性。乳糖不耐受──微生物贏相比之下，乳糖不耐受宿主主要在較低的消化道中獲取微生物乳糖代謝的低能量密度產物。因此，未消化的乳糖進入結腸可以被認為是一種需要微生物□來處理的纖維形式。就像結腸中的纖維降解一樣，來自發酵的微生物，和它們的發酵產物[短鏈脂肪酸(SCFAs)]組成，

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雖然微生物群吸收了乳糖的一部分能量，但乳糖不耐受宿主的另一種選擇是完全失去能量來源。​LCT位點的相同變異與腸道微生物群中雙歧桿菌的相對豐度有關。這種關聯是迄今為止微生物組全基因組關聯研究最一致的信號，該關聯取決于牛奶消費量。乳糖耐受基因型和雙歧桿菌相對豐度之間的反比關系支持了哺乳動物乳糖□和細菌β-半乳糖□□直接競爭乳糖的觀點。雙歧桿菌是重要的乳糖降解菌，可能在產奶動物馴化後和選擇乳糖耐受等位基因前幫助成年宿主從牛奶中提取能量。在畜牧業興起後，乳糖代謝細菌可能在缺乏乳糖耐受等位基因的情況下對宿主的適應性產生積極影響。後來，有益的宿主等位基因出現並取代了微生物群的功能，在一些人群中變得幾乎固定。雙歧桿菌(或功能過剩的微生物)產生的β-半乳糖□□也可能通過降低LCT基因型之間的適應度差異而減輕了對乳糖耐受等位基因的選擇壓力。此外，如果微生物攝入乳糖能最大限度地減少與乳糖消化不良相關的疾病後果，並促進牛奶攝入，從而帶來額外的益處，則微生物群可能會減輕能量權衡並維持人類群體中的乳糖□多態性。03宿主基因募集有益的微生物群功能乳糖的例子表明，由微生物組和宿主基因組編碼的活性可能特別容易受到宿主和微生物組之間競爭的影響。與乳糖相反，人類飲食中的各種澱粉為宿主提供了一種機會，在較高的消化道中獲得一種帶有澱粉□的澱粉，

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而在較低的消化道中為微生物群消化留下抗性澱粉。事實上，澱粉有許多不同的形式，包括難以被宿主澱粉□降解的結構，澱粉□將澱粉分解成葡萄糖亞基。宿主和微生物群分配澱粉底物的程度可能取決于宿主基因型。由AMY1基因編碼的唾液澱粉□在口腔中開始澱粉分解為葡萄糖的過程。唾液澱粉□活性的個體差異與AMY1基因的拷貝數呈正相關，通常在2到15之間。與AMY1 拷貝數含量低的個體相比，AMY1 拷貝數含量高的個體在食物到達較低的消化道及其微生物群之前，更徹底地消耗了給定飲食中對澱粉□敏感的澱粉(圖2，C和 D)。圖2 宿主基因型和微生物群之間聯系的例子在(A) 乳糖不耐受宿主和(B) 乳糖耐受宿主中，乳糖□基因型與雙歧桿菌相對豐度呈負相關關系。AMY1基因拷貝數(CN)和瘤胃球菌相對豐度之間的正相關性被描述為(C)低AMY1 拷貝數宿主和(D)高AMY1 拷貝數宿主。不同類型的糖分以不同的形狀和顏色顯示。AMY1 拷貝數為2是祖先的情況：AMY1 拷貝數在人類中的擴展可能是由從低澱粉飲食到高澱粉飲食的飲食轉變所驅動的。隨著農業的發展，唾液澱粉□水平的提高可能會促進高澱粉飲食人群的健康。與乳糖耐受的進化相似，宿主澱粉□通過其比微生物發酵產物更大的能量產量而具有適應性優勢。具有AMY1高拷貝數的宿主還能從結腸微生物對抗性澱粉的強化降解中獲益。抗性澱粉發酵中的重要屬──Ruminococcus與AMY1低拷貝數個體的腸道微生物群相比，高AMY1拷貝數宿主的腸道微生物群富含瘤胃球菌屬（Ruminococcus）。在AMY1 低拷貝數宿主中，腸道細菌優先發酵澱粉□敏感型澱粉，宿主不能使用這些澱粉，因為它們的唾液澱粉□水平較低。乳球菌，或功能冗餘的微生物，可能通過放大AMY1高拷貝數和低拷貝數個體之間的相對適應度差異，增強了對AMY1 拷貝數擴增的選擇壓力，並可能增強了宿主基因-微生物的關聯(圖2，C和D)。因此，這種動態可能導致基于宿主基因型的微生物補充。以上，作者提出宿主機制可以在本地適應過程中替代或補充有益的微生物群功能。接下來的章節，作者尋找微生物群與人類遺傳適應性有關的其他例子，其中適應性的遺傳基礎得到了很好的描述。04可能涉及基因-微生物相互作用的人類適應有新的證據表明，微生物參與了其他幾種人類遺傳適應(圖3)，之前在這些適應中，微生物的作用沒有得到充分認識。圖3 人類的局部適應性與微生物群有關(A) 與適應性性狀相關的人類基因位點的全球分布。這些符號對應于(B)中的選擇因子和/或特征。向上和向下的箭頭分別表示微生物類群相對豐度與陽性或陰性相關的趨勢。微生物群的研究群體與宿主基因位點的研究群體不匹配.星號和黑體字表示正向選擇下與宿主基因位點相關的微生物類群: LCT和雙歧桿菌，AMY1和Ruminococcus錛PLD1和Akkermansia4.1 適應飲食變化乳糖和澱粉消耗可能是第一個已知的與飲食相關的基因-微生物相互作用的例子，可以進一步研究其在人類適應中的作用，但其他例子可能會出現。例如，長鏈多不飽和脂肪酸(LC-PUFAs)是關鍵的營養物質，可以直接從動物性飲食中獲得，或者使用宿主衍生的□從植物衍生的前體中合成。脂肪酸代謝相關基因【包括脂肪酸去飽和□(FADS)、肉堿棕櫚□轉移□1A (CPT1A) 和胰脂肪□相關蛋白2 (PLRP2)】的正向選擇證據與多種人群的飲食適應有關。FADS基因區域的祖先等位基因與食用植物性食物的人群相關，衍生等位基因與當前和歷史上偏愛高脂肪食物的人群相關。屬于至少10個門的細菌似乎能合成長鏈多不飽和脂肪酸。在人類腸道微生物中，植物乳桿菌和其他細菌已被證明能代謝植物來源的前體，

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並影響多不飽和脂肪酸來源的代謝物在體外和體內的生物利用度。分別通過植物性飲食或動物性飲食富集的人類腸道微生物 。 類似地，

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酒精脫氫□1B (ADH1B)位點在人類中顯示出正向選擇的證據，並與脫脂攝入有關，人們認為這是伴隨著農業的發展而產生的。人和細菌的□可以將乙醇轉化為乙醛；腸道微生物群的變異與飲酒和相關疾病有關。這些觀察表明：4.2 適應氣候相關因素我們已經適應了自己所在地的氣候。生活在高緯度地區的人面臨冷脅迫，與溫度感應(TRPM8)和能量收獲(如FADS和CPT1A)相關的基因與氣候相關的適應有關。氣候是參與常見代謝紊亂基因的重要選擇壓力人類微生物群也因緯度而異，並可能通過提高從飲食中提取能量和隨後儲存脂肪的效率來促進與氣候相關的適應。微生物群中的一些變異與環境溫度和宿主體型有關。對小鼠的實驗研究表明，僅環境溫度的變化就能引起腸道菌群的變化。低溫低溫暴露宿主的微生物表現出更高的吸收能力和能量收獲能力，以及棕色脂肪組織產生的熱量增加。然而，

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微生物介導的產熱和TRPM8多態性在人類中是否相關仍有待確定。 · Christensenellaceae人類腸道中最緊密和高度可遺傳的分類單元，細菌家族christensenellaceae，它與較低的體重指數(BMI) 和代謝紊亂有關。甲烷菌科、脫水桿菌科 和Tenericutes在多個人類群體中也表現出遺傳性，並與Christensenellaceae共存。最近的證據表明，這些菌群之間的代謝相互作用可能會影響宿主對代謝物的利用。GWASs沒有發現顯著的宿主遺傳變異。這表明，一些明顯可遺傳的分類群可能具有多基因性質，其中許多基因的影響很小。 · AkkermansiaAkkermansia是一種微生物降解菌，也與體重指數有關，在多項研究中顯示為一個可遺傳的分類群。Akkermansia的相對豐度與PLD1 中的宿主遺傳變異有關，PLD1是之前與BMI相關的基因。PLD1顯示了非洲人群中正向選擇的證據，但選擇劑尚不清楚。太陽輻射生活在低緯度地區的人群面臨高水平的太陽輻射，與皮膚色素沉著相關的基因是人類本地適應的典型例子(圖3)。皮膚中的黑色素保護皮膚免受紫外線輻射，其抗菌特性被認為是皮膚色素沉著緯度梯度的替代假設。因此，人類黑素細胞中皮膚色素沉著的增加可以通過暴露于微生物產物如脂多糖來誘導。Gu□niche等人報道了乳酸菌對皮膚的保護作用，紫外線照射後的全身免疫反應。鑑于腸道微生物群在調節皮膚內環境穩定中的新興作用，進一步的研究可能有助于確定色素沉著基因與皮膚和腸道微生物之間的潛在相互作用。高海拔環境高海拔環境也帶來了許多生理挑戰，包括缺氧應激，這也可能被微生物群改變。在高海拔環境中，已經鑑定出與氧呼吸和血液循環相關的多種適應性特征和基因，這些特征和基因通常涉及血壓的調節(圖3)。最近，腸道微生物群被證明通過產生短鏈脂肪酸來調節血壓，短鏈脂肪酸有可能在高海拔環境中幫助調節血壓。包括丁酸鹽在內的短鏈脂肪酸的產生影響小鼠缺氧誘導因子的活性，這也是多個人類群體中參與高海拔適應的關鍵途徑。作用于腎素-血管緊張素系統的細菌血管緊張素轉換□(ACEs)的產生也可能改變高海拔環境中的血壓。細菌ACEs已被證明能在體外轉化哺乳動物血管緊張素。4.3 適應當地病原體病原體被認為是人類適應性進化的主要驅動力之一(圖3)，微生物群與病原體防禦和免疫之間的界面已被廣泛研究。人類本地適應的一個典型例子是瘧疾抗性的遺傳基礎，由瘧原蟲屬的幾種寄生原生動物引起。皮膚和腸道微生物可能影響瘧疾的不同階段。相同細胞因子相關基因的遺傳變異，包括IL10、IL12、腫瘤壞死因子、幹擾素α和幹擾素γ，與瘧疾嚴重程度和微生物群組成的變異有關。Ippolito等人總結了微生物群在瘧疾抗性中可能扮演的多重角色的幾種假說:1皮膚細菌產生可改變蚊子媒介吸引力的揮發性化合物2由腸道微生物誘導的抗原表達，該抗原表達誘導針對瘧原蟲傳播的保護性抗體3影響血液階段瘧原蟲感染嚴重性的微生物群的差異其他可能受到微生物群和宿主遺傳變異組合影響的感染包括霍亂、艾滋病毒和蠕蟲感染。霍 亂霍亂毒素針對幾個帶有顯示選擇信號的基因的離子通道。已經在人群中鑑定出與霍亂易感性和從霍亂中恢復相關的腸道微生物分類群。實驗研究已經確定了提供定殖抗性和抑制霍亂弧菌毒性的細菌分類群。鑑于在胃腸疾病中離子通道的表達和功能經常被改變，探索微生物群和離子通道基因之間的聯系對于治療或預防腹瀉疾病可能是有價值的。艾滋病毒和蠕蟲感染陰道微生物群在艾滋病毒的獲得和傳播中起作用，腸道微生物群與蠕蟲相互作用並改變疾病結果。對研究充分的宿主適應性等位基因和新興有益微生物群功能之間的相互作用的進一步研究可能會揭示以前未知的抗病機制。這裡提到的所有宿主基因-微生物例子(圖3)仍處于研究的早期階段。但是在每一種情況下，微生物群都有可能通過改變適應性景觀來影響宿主的進化。這些微生物可能改變了宿主的環境，導致宿主表型選擇壓力的改變。在未來關于適應性宿主基因型和適應性微生物群功能之間關系的研究中，GWASs、候選基因方法或使用基因敲除模型的移植實驗可以幫助確定維持有益微生物群功能的宿主遺傳機制，並測試微生物群的替代和補充是否是適應性的一般特征。05結語基因研究已經將越來越多的群體納入考慮範圍，微生物群的特征研究也是如此。但到目前為止，包括宿主遺傳學和微生物群的研究，除了少數例外，主要是在西方人群中進行的。需要將人類基因研究的範圍擴大到更廣泛的人群和地點，其中包括微生物組成分。這些類型的研究結果將測試當前發現的普遍性，並描述更多微生物介導的適應情況。還可以進一步研究特定分類群的遺傳力，以更好地表征潛在的遺傳多態性。遺傳性既適用于分類群，也適用于微生物功能，因此通過宏基因組學將與人類遺傳變異相關的性狀從分類群擴展到功能群，將有助于進一步闡明微生物群在人類適應中的作用。在這裡關注的是宿主(主要是人類)的進化，但是微生物也在快速進化以適應它們的宿主環境。在適應性進化的背景下，

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對宿主基因組和微生物群之間相互作用的更好理解將闡明人類和其他動物及其微生物群是如何適應不斷變化的世界的。相關閱讀：Science|慢性腎病與腸道菌群新機制時間本身成為一種資源，微生物可以利用它進入新的棲息地腸道菌群的恢復力：定義，與健康的關系以及幹預策略最新研究《Cell》縱向多組學揭示腸易激綜合征（IBS）的潛在機制參考文獻：Suzuki Taichi A錛Ley Ruth E錛The role of the microbiota in human genetic adaptation.[J] .Science錛 2020錛 370Bayless Theodore M錛Brown Elizabeth錛Paige David M錛Lactase Non-persistence and Lactose Intolerance.[J] .Curr Gastroenterol Rep錛 2017錛 19: 23.S. Fan錛 M. E. B. Hansen錛 Y. Lo錛 S. A. Tishkoff錛 Going global by adapting local: A review of recent human adaptation. Science 354錛 5 4C59 (2016). doi: 10.1126/science.aaf5098; pmid: 27846491M. Fumagalli et al.錛 Greenlandic Inuit show genetic signatures of diet and climate adaptation. Science 349錛 1343C1347 (2015). doi: 10.1126/science.aab2319; pmid: 26383953T. A. Suzuki錛 F. M. Martins錛 M. W. Nachman錛 Altitudinal variation of the gut microbiota in wild house mice. Mol. Ecol. 28錛 2378C2390 (2019). doi: 10.1111/mec.14905; pmid: 30346069轉自：谷禾健康珠穆朗瑪峰真的可能長高嗎？先直接給個答案吧，珠穆朗瑪峰真的可能長高！跟任何其它測量一樣，比如量身高，測量結果受很多因素影響，甚至可以有各種“身高”，身高本身也是變化的。就珠穆朗瑪峰高程測量本身而言，是一個大地測量學問題，而高程涉及到構造地質學、地貌學等地質學與地理學問題。如很多新聞採訪所報道，2020年12月8日發布的8848.86米是珠穆朗瑪峰雪面相對國際大地水準面的高程，比2005年的岩石面高程“長高了”，甚至比上個世紀獲得的8848.13米也高了。俗話說，等到海枯石爛才有變化。其實，山川還是在“很快地”變化著，比如青藏高原週邊很多斷層在改變山川的，比如阿爾金斷裂、東昆侖斷裂、鮮水河斷裂等，水平位移速率能到每年1釐米。而地震能在一兩分鐘之內使地面發生近10米的水平位錯（2001年昆侖山口西8.1級地震）或者6-7米的垂直位錯（2008年汶川8級地震）。對于珠穆朗瑪峰所在的喜馬拉雅山系，正是全球最活躍的構造變形帶之一，正在經歷著印度板塊向歐亞板塊下面俯衝擠壓的碰撞造山作用。包括喜馬拉雅山在內的整個青藏高原吸收了每年5釐米的縮短，而這些縮短有一部分轉化成立青藏高原的隆升。喜馬拉雅山一系列的高峰正是板塊碰撞前鋒的隆升隆升結果。2015年尼泊爾地震就對週邊產生了顯著的抬升作用，歷史地震及古地震研究也顯示喜馬拉雅山前一系列的強震和斷裂活動，在幫助喜馬拉雅山成長。除了活動的構造隆升長高，與之抗衡的是地貌侵蝕，冰川與河流的剝蝕將山峰削低。珠穆朗瑪峰南北多個冰川，以及喜馬拉雅山眾多的冰川，

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在不斷修整著第三級高昂的頭。另外，氣候變化能不能引起70公分的冰雪厚度變化呢？也許有可能。同時，高原內部、碰撞帶深部岩石圈的承載作用，也在平衡這個隆升的基礎。所以，珠穆朗瑪峰的高程是隆升與削低的一個動態結果，

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從喜馬拉雅山的歷史看，她經歷了一個桑海滄田的過程，從低到高的成長，平衡到衰老也是在所難免。也許年齡已經有三五十個百萬年的她，還在成長的路上，長高再正常不過了。，